在对各国现行河南国基律师事务所徐学鹏的生物制品注册申报程序（包括：临床试验申请程序、上市许可程序、上市后变更管理及再注册管理）对比研究的基础上河南国基律师事务所徐学鹏，本期课题组为您呈上关于我国生物制品注册申报程序的建议和考量。
关于我国临床试验申请程序的建议与考量
点击回顾：亦弘研究之四 | 各国生物制品临床试验申报程序对比分析
建议一：在《药品管理法》中明确以下几点
（1）建立以科学规律为基础，完全区别于上市许可注册程序、以技术审评为主导的临床试验申请审查制度，切实提高临床试验的监管效率。
临床试验作为药物研究的核心环节，其与上市许可的评价标准和风险管控内涵有本质的差异；技术审评的主要评价要点是受试者安全性和临床试验方案的科学性与可行性，因此，技术审查部门应建立与此相适应的专业能力和决策程序。
（2）药品审评中心（CDE）是临床试验申请审查的责任主体和决策人。
（3）临床试验申请审查归属为“非行政许可”范畴，以“技术审查意见/通知件/信函”形式通知申请人审查结果。
（4）取消临床研究基地的常规认证制度：采用国际的通行做法，以对PI的管理为核心替代机构的认证，以明确技术责任主体，全面提升我国临床研究能力。
建议二：在《药品注册管理办法》中明确以下几点
（1）临床试验申请统一由国家局集中受理、集中审查：解决目前各省受理审查标准、程序不统一及效率差异的问题，减少申请环节，节约时间成本，提高效率。
（2）技术审查、伦理审查、遗传办审查等平行进行：鉴于技术审查、伦理审查和遗传办审查的目的不同，责任主体不同，且不互为因果关系，建议尽快改变目前以临床批件为前提的序贯程序，按平行程序进行，切实提高申请效率。
（3）治疗用生物制品：
①实施基于风险的GXP核查，取消常规固定程序的研制现场核查。
②将固定程序中的法定抽样检验调整为前置性的“临床试验用样品质量评估报告”。
现行生物制品的临床试验申请程序中，研制现场核查、抽样与国家指定药检所的样品检验是常态化的固定程序，也是目前程序中的限速步骤。由于严格控制条件下的临床试验与上市临床使用风险的有着本质差异，且不同临床试验阶段的目的不同，其相关工艺与质控研究均在探索过程中，成熟度不同，且是否继续开发存在较大的不确定性，因此，这一阶段采用监管部门对申请人的相关研究结果进行验证，以主要解决申请人研发诚信为目标的核查、抽样与检验制度，无论从监管设置的科学性和有效性、监管成本和监管效率，还是法律责任主体等考量，均不再适应时代的发展要求。建议将固定程序中的法定抽样检验调整为：前置性的“临床试验用样品质量评估报告”＋动态监管（详见8.1法定检验章节）。此外建议尽快建立以日常飞行检查、有因检查为核心的诚信监管体制替代目前的每报必查的固定程序，以体现监管科学与效率的要求。
（4）预防用生物制品：
国家总局受理中心转给药品审评中心（CDE）进行技术审评；根据审评需要，开展研制现场核查（可委托省局认证中心或审评中心进行）或样品检验（中检院）；药品审评中心（CDE）根据所有审查结果，做出是否同意开展临床试验的决定，并通知企业。
建议三：调整现有法规的如下内容
（1）建立生物制品临床研究样品CMO制度：不再以临床试验用样品产地划分申报类别，临床试验用样品可来自境内外符合GMP要求的生产产地。生物制品的制造有着比化学药品更为复杂的生产工艺与质量要求，要求有更高端的专业技术人才和长时间的技术与管理积淀，才能有效控制风险。因此，生物制品的制造属高风险与高度专业性的技术产业，如果简单复制，遍地开花，不仅浪费资源，且增加河南国基律师事务所徐学鹏了风险。这也是国际上生物制品制造仅集中在少数有技术优势的公司里，造就了像BI、LONZA这样专业于制造的跨国公司，且CMO已成为节约成本、控制风险的主要手段。在我国，目前生物制品制造与质控方面的人才极度短缺，特别是工业化生产、质控与管理方面，而研发投入正大规模进行，如果按现行做法，生产与制造的瓶颈将会很快呈现。集中人才资源，引导资源的优化配置，让专业公司做专业的事情，明确责任主体，建立规范的CMO制度，容许临床试验用样品来源于境内或境外产地，这不仅可有效解决目前的技术瓶颈问题，同时十分有利于鼓励全球同步申请，进而推动我国企业在国际的技术引进和商业并购，并有效进入国际市场。
（2）GCP：鼓励区域伦理和中心伦理，以有效提高伦理审查的时间效率。
（3）建立临床试验申请中的沟通交流机制：主要以临床试验方案与风险控制为核心的沟通交流，并形成共识；通过制度保障申请人沟通交流诉求的可实施性。
建议四：加强临床试验用疫苗的质量检查
在改革现有核查与检验制度的基础上，加大飞行检查和临床样品抽验，更有利于提升企业的自我约束力。
建议五：建立临床试验申请可预见性的审评时限公示制度
建议六：建立基于风险的药学变更管理路径
参考FDA的变更管理，允许在临床试验过程中，递交药学变更，可以通过信息修订或年度报告的方式递交及实施。基于变更风险，建立分级管控策略。与安全有关或无关的变更都不需要批准即可实施，以保证创新药研发的顺利进行，但CFDA/CDE保留必要时暂停正在进行的临床试验的权利（通过暂停临床试验）。具体管理方式如下：
（1）对于与安全无关的变更，采用年度报告方式递交，企业可以实施变更后再报告。
（2）对于与安全有关的变更[即，CMC 安全信息]，采用执行和审评平行进行的方式。CFDA/CDE审评安全信息并决定是否暂停临床试验（clinical hold），企业在递交 30 天后实施变更。
（3）若有需要，企业可以通过pre-IND meeting, EOP2 meeting 和 pre-NDA/pre-BLA meeting等各种沟通交流方式来讨论 CMC的变更。
创新药研发是一个不断积累认知的、漫长的探索过程。就创新药的药学研究而言，原料药的生产工艺，制剂的剂型、规格、处方和生产工艺等都需要伴随研发的深入、知识和信息的积累不断地进行调整和优化，药学变更在创新药研发过程中是不可避免的，是创新药研发的客观规律所决定的。
目前现有法规中没有提供临床研究阶段药学变更的途径。2012年，CDE为化药创新药临床期间的变更开辟年度报告途径，但是不适用于生物制品。临床研究批准后，如果有药学变更，没有递交途径，企业需要承担不合规的风险。对于生物制品，后续临床研究申请如有药学变更，仍需要进行官方检验，影响审评进度。
不同注册分类的产品因研发规律不同，其变更发生情况各有不同，因此我们应当在制订临床期间药学变更的技术指导原则时有所考量。
关于我国生物制品上市许可制度的建议与考量
点击回顾：亦弘研究之五 | 各国生物制品上市许可程序的对比研究与启示
1、关于我国上市许可制度的建议
课题组在比较研究的基础上，梳理了我国在上市许可制度方面存在的主要问题，提出：
建议一：建立国家总局的统一受理、审评审批制度。
建议二：建立基于“风险评估”的批准前检查制度：基于风险与诚信的GMP检查、GCP抽查制度，同时建立国家局专职的GMP、GCP核查员队伍。
建议三：建立基于“风险评估”的官方注册检验制度。
建议四：完善上市许可人（MAH）制度，允许同一生物制品注册多个产地，允许上市许可人自由选择境内外CMO ，允许生物制品原液、制剂不同产地生产。
建议五：预防用生物制品：
国家总局受理中心转给药品审评中心（CDE）进行技术审评；根据审评需要，开展研制现场核查（包括临床现场及数据、药学研制现场等），临床研究现场及数据核查时间点要明确。
批准上市前检查（PAI）：整合原生产现场检查和GMP认证，对工艺符合性和GMP符合性进行检查；对在线生产样品进行检验。
建议六：建立可预见性的上市许可审评时限公示制度（包括核查时限、检验时限等）。
2、关于我国上市许可制度建议的考量
（1）与国际监管科学共识一致的高度专业、权威与统一的上市许可标准、决策程序与效率目标是保证公众用药安全与可获得性的基础，也是我国参与国际竞争的法规保障。历史的经验也已证明，以地方为主体的注册受理制度，虽然化解了任务压力，但实施中的受理标准与效率差异，影响了注册资料的整体质量，也必然影响了后期的审评效率。
（2）目前，以解决真实性为主要目的的每报必查的研究现场核查、临床核查、批准前的生产现场检查与注册检验制度，由于标准的不统一，资源的严重不足，专业性存疑和效率的低下，已成为行业的诟病和改革发展的瓶颈，也是监管部门难以持续的。
申请人提交的数据的真实性与数据获得过程的规范性是药品上市许可评价的基础，解决规范性与真实性问题，是一个高度科学的系统工程；发达国家在这方面做过许多有益的探索与实践，并取得了很好的成效。结合国内外的经验与教训，基本形成如下共识：通过建立明确的科学技术指南体系与沟通交流制度，以解决研发的规范性问题；建立以行业标准为主要内容的日常核查、飞行检查与有因核查制度，以及公开透明的职业与行业诚信制度和严厉的处罚制度，以诚信和产品特征为要素的综合风险评估的核查检验制度，以解决真实性问题和效率问题。这一制度的核心是将规范性与诚信体系建设寓于日常监管之中，以期全面提升行业的竞争力。
（3）与常规化学药品相比，生物制品的制造和质量管理需要更多的投入和技术积累，相关专业人才更加稀缺，为了减少重复投资，有效控制上市产品的质量风险，生物制品施行上市许可人制度，显得更加必要；在MAH制度下，允许生物制品原液、制剂可以分别委托给不同的生产商。有助于提高生产效率，也有助于保障药品质量。
关于我国上市后变更管理程序及再注册制度的
建议与考量
点击回顾：亦弘研究之六 | 各国生物制品上市后变更管理及再注册管理对比研究与启示
1、总体建议
建议一：根据变更风险等级以及上市后变更的技术指导原则，建立不同的上市后变更管理程序，如：年报制（微小变更）、备案制（中等变更）、审批制（重大变更）。
建议二：审批制度中的变更执行过程中应有缓冲期，按照变更风险程度，缓冲期可不固定，可以通过技术指南予以体现。
建议三：建立可预见性的审评时限公示制度。
2、具体建议
（1）增加上市后变更的定义
在《药品注册管理办法》中明确“上市后变更”的定义：已获CFDA批准药品的批准证明文件及其附件中载明事项的改变，以及注册申请资料中涉及药品生产、质量控制、临床使用等方面的变化。
（2）根据变更对药品安全性、有效性和质量的影响程度对变更进行分类
将上市后变更分为重大变更、中等变更及微小变更。
重大变更：对药品的安全性、有效性或质量可能有显著影响的变更。
中等变更：不包括在重大变更和微小变更范围内的变更。
微小变更：对药品的安全性、有效性或质量没有影响或影响很小的变更。
（3）建立与变更分类相对应的、基于风险控制的变更管理模式
①重大变更（审批制）：
管理方式：该类变更需要经国家局批准后方可实施。由国家局受理，CDE审评批准后方可实施；
审批时限：建议4个月。
②中等变更（备案制）：
管理方式：国家局受理，CDE进行审评，在规定的审评时限内若CDE无异意申请人即可实施变更。
审评流程和时限：CDE在收到该申请的10个工作日内进行预审，判断该变更是否符合中等变更的条件，符合条件按照中等变更审评，审评时限为30个工作日，若申请者在审评开始的30个工作日内未收到CDE的不赞成意见，该变更申请即可视为接受，企业可以实施该变更。
变更级别的调整：若CDE预审后，判断该变更不符合中等变更的条件，属于重大变更的，则按照重大变更的审评时限执行，并通知申请人变更级别的调整；属于微小变更的通知申请人可立即实施。
③微小变更（年报制）
管理方式：可立即实施。变更实施后12个月内向CFDA递交产品年度报告。
（4）建立上市后变更管理的规范化沟通机制
申请人在递交变更申请前，可向CDE申请沟通交流会，讨论以下内容：
①对于指导原则中未列明的变更事项，申请人可以在递交变更前向CDE提出评定变更分类的请求；
②支持变更的研究项目等。
（5）上市后变更审批时样品检验
①重大变更：在有关生物制品上市后变更管理的技术指南中，详细说明哪些重大变更需要进行检验，检验所需的样品种类和批次；
②中等变更和微小变更：不需要检验，如质量标准有变化，仅需要对质量标准进行文字复核。
（6）需要批准的上市后药学变更设立执行过渡期
建议在法规中对于批准后方可实施的重大药学变更设置六个月的执行过渡期，并在批件中明确。允许在变更批准之后的6个月内企业可以自然切换到变更后药品，并允许在变更批准日前生产的进口药品在变更批准后仍可以正常进口。此建议的考量如下：
目前药品注册相关法规中仅明确了药品变更的申报审批流程及技术资料要求，但对于变更批准后的实施缺乏清晰的法条释义，也没有明确设立过渡期。例如：在《药品注册管理办法》第119条提到：“补充申请获得批准后，换发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件由国家食品药品监督管理局予以注销”。这一条款通常被解释为变更补充申请需要在批准日后立即执行。根据这样严苛的“约定俗成”，企业持续稳定的药品供应面临极大的困难。
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课题研究团队介绍
课题负责人
邵 颖
上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员
课题组成员（按姓氏笔画排序）
马 英
上海中信国健药业股份有限公司注册总监
王海彬
浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁
王海辉
辉瑞投资有限公司注册总监
王 曦
旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
公雪杰
北京科兴生物制品有限公司注册总监
李 洁
辉瑞投资有限公司注册高级总监
杨建红
亦弘商学院研究中心研究员
吴 丽
罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理
何锦秀
葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人
张彦彦
亦弘商学院研究中心研究助理
张哲如
天境生物技术有限公司总裁
陈一元
上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监
周雪娟
赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监
赵岩松
罗氏（中国）投资有限公司注册副总监
徐学鹏
浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监
高恩明
原国家药品审评中心高级审评员
傅道田
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理
蔺亚萌
罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理
熊志红
日健中外科技（北京）有限公司药政部总监
课题项目管理
杨建红 亦弘商学院研究中心研究员
张彦彦 亦弘商学院研究中心研究助理
支持单位
上海复宏汉霖生物技术有限公司
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司
罗氏（中国）投资有限公司
辉瑞投资有限公司
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